近日，《科學(xué)》（Science）刊登了北京大學(xué)藥學(xué)院周德敏教授和張禮和院士團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究。他們研制出了具有完整病毒結(jié)構(gòu)，并能快速制備的活病毒疫苗，該成果或?qū)⑵毡檫m用于幾乎所有病毒，因此有可能成為病毒疫苗領(lǐng)域的革命性突破。本文通訊作者周德敏教授接受《環(huán)球科學(xué)》記者的采訪，向我們詳細(xì)講解了這項(xiàng)研究。
撰文 《環(huán)球科學(xué)》記者 吳非
編輯 丁家琦
圖片來源：《環(huán)球科學(xué)》
疫苗誕生于19世紀(jì)末，法國微生物學(xué)家路易·巴斯德將狂犬病病毒經(jīng)過人工減毒處理，使其不再能夠傷害人類，但仍能刺激人類免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對病毒的抗體，成功治愈了感染狂犬病的患者。這種減毒活疫苗開啟了人類的病毒疫苗研發(fā)道路，人類歷史上最著名的傳染病之一天花，正是因?yàn)橐呙绲恼Q生而永久絕跡。但是，現(xiàn)階段的病毒疫苗多存在明顯的缺陷。在我國，目前廣泛使用的疫苗主要包括滅活疫苗和減毒活疫苗。前者在滅活過程中，病毒的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變，因此疫苗的免疫原性有限。此外，病毒擁有極快的突變速率，如果入侵人體的病毒發(fā)生突變，體內(nèi)滅活病毒產(chǎn)生的“舊”抗體就難以中和這些“新”病毒，這種現(xiàn)象被稱作“免疫逃逸”。減毒活疫苗的免疫效果更好，卻存在著一定的安全隱患。
在美國，運(yùn)用遺傳密碼擴(kuò)增技術(shù)制備的活病毒疫苗已經(jīng)投入使用。此類疫苗的制備原理是，將病毒的一個(gè)基因片段切除，使病毒能夠正常地感染人體，但卻失去復(fù)制能力。活病毒疫苗擁有強(qiáng)大的免疫能力，不過，該方案所需的工藝較為復(fù)雜。對于每一種病毒，研究人員都需要通過大量研究，從動(dòng)輒幾十萬個(gè)基因中找出待切除的目標(biāo)基因，因此成本高且不具有普適性。那么，是否可以采用更加高效的方法制備活病毒疫苗呢？
控制病毒復(fù)制開關(guān)
大多數(shù)病毒都是RNA病毒，即它們的遺傳物質(zhì)是RNA。病毒的信使RNA（mRNA）負(fù)責(zé)合成蛋白質(zhì)，其中三個(gè)相鄰的堿基構(gòu)成一個(gè)密碼子，病毒通過密碼子的序列合成蛋白質(zhì)并完成復(fù)制。而在這些密碼子中，有一類特殊的終止密碼子，它們的作用是終止蛋白質(zhì)的合成。這類特殊的密碼子成為了活病毒疫苗研制的突破口。
在這項(xiàng)研究中，周德敏等人對病毒進(jìn)行了一個(gè)“微創(chuàng)手術(shù)”。周德敏介紹說，他們在（甲型）流感病毒的信使RNA中引入了一個(gè)終止密碼子，并保留病毒的完整結(jié)構(gòu)。這樣，保留了感染性的病毒進(jìn)入人體后，可以激活人體細(xì)胞的全部免疫反應(yīng)，但由于終止密碼子的存在，病毒無法進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯，因而失去復(fù)制能力。
終止密碼子。圖片來源：Pearson Education
研究人員對小鼠、豚鼠和雪貂進(jìn)行了試驗(yàn)。在注射了活病毒疫苗后，這些病毒并未發(fā)生復(fù)制。隨后，動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，將注射至體內(nèi)的病毒清除，并獲得了免疫能力。
研究團(tuán)隊(duì)的動(dòng)物試驗(yàn)取得了成功，而隨之而來的問題是：既然經(jīng)過改裝的病毒無法在體內(nèi)復(fù)制，這種活病毒疫苗又如何大量制備呢？周德敏說，該研究的核心，就是他們自主研發(fā)的疫苗“生產(chǎn)工廠”——位于北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的病毒包裝細(xì)胞系。“終止密碼子相當(dāng)于給病毒上了一把鎖。想要將鎖打開，讓病毒恢復(fù)自我復(fù)制能力，需要三把鑰匙同時(shí)發(fā)揮作用：非天然氨基酸、與這類氨基酸匹配的轉(zhuǎn)運(yùn)RNA （tRNA）以及tRNA合成酶。在人體中，這三把鑰匙都不存在。只有在我們自主研制的細(xì)胞系里，病毒才會開啟復(fù)制開關(guān)。”周德敏介紹道。通過該設(shè)備，在正常細(xì)胞內(nèi)無法復(fù)制的病毒疫苗得以高效地批量生產(chǎn)。
病毒會不會通過突變恢復(fù)復(fù)制能力？
文首提到，病毒難以防范的一個(gè)重要原因是，它們的變異極其迅速。由此引發(fā)的一個(gè)擔(dān)憂是，既然這項(xiàng)研究中的活病毒疫苗僅僅改變了幾個(gè)堿基，那么這些病毒進(jìn)入人體后，會不會發(fā)生突變，從而恢復(fù)復(fù)制能力？周德敏介紹說，他們通過檢查流感病毒的基因組，找出其中不易突變的位點(diǎn)，即保守區(qū)，隨后在該區(qū)域設(shè)置終止密碼子。一旦保守區(qū)的基因發(fā)生突變，就會導(dǎo)致病毒的死亡。此外，為了增加保險(xiǎn)系數(shù)，研究人員會在病毒的多個(gè)保守區(qū)中設(shè)置終止密碼子。只有改變所有的終止密碼子，才能重啟自我復(fù)制進(jìn)程。
一個(gè)頗為震撼的數(shù)字對比是，1000個(gè)正常的流感病毒足以導(dǎo)致一只小鼠死亡，而在該試驗(yàn)中，研究者用一億個(gè)含終止密碼子的病毒感染小鼠，小鼠仍能保持健康。
能預(yù)防，更能治療
在動(dòng)物試驗(yàn)中，此類疫苗的免疫效果和安全性均得到了驗(yàn)證，但對周德敏團(tuán)隊(duì)而言，收獲還遠(yuǎn)不止于此。在研究過程中，他們有了一個(gè)意料之外的發(fā)現(xiàn)：注射入體內(nèi)的改裝病毒不僅是一種預(yù)防流感的疫苗，更是治療流感的藥物。
研究人員將活病毒疫苗注射至已經(jīng)感染了野生流感病毒的小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，之前感染的病毒消失了。周德敏對此解釋道：“病毒一直在進(jìn)行重組。我們的活病毒疫苗進(jìn)入人體后，如果體內(nèi)同時(shí)存在感染的病毒，它們之間會重組，帶終止密碼子的病毒基因會進(jìn)入野生病毒的基因中。只需要一個(gè)終止密碼子，野生病毒就會失去復(fù)制能力。如果流感疫苗里設(shè)置的終止密碼子越多，它們能中和的病毒數(shù)量就越多，也就是說藥性越強(qiáng)。”在周德敏看來，如果未來爆發(fā)大規(guī)模的病毒疫情，運(yùn)用這種方法，人們可以在短時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)出大量針對性藥物。
目前，周德敏已經(jīng)為該技術(shù)申請了專利。盡管目前的動(dòng)物試驗(yàn)十分成功，但周德敏表示，他還不清楚針對該項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)何時(shí)能夠得到批準(zhǔn)。“因?yàn)檫@是一項(xiàng)全新的研究，政府機(jī)構(gòu)需要對此保持慎重的態(tài)度?；蛟S將來的臨床試驗(yàn)會出現(xiàn)新的問題，現(xiàn)在還難以判斷。”
（來源 中國疫苗網(wǎng)）
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